3小檗碱及其衍生物构效关系
3.1抑菌活性构效关系
赵立峰等以小檗碱为先导化合物，设计合成了l2种小檗碱衍生物并且证实了这12种小檗碱衍生物与小檗碱有相似的活性，它们均对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani Kuhn.)、太子参叶斑病菌及水稻稻瘟病菌丝生长有较好的抑制作用。
虽然小檗碱与其衍生物之间有相似的结构，但是彼此之间存在的细微结构差异是引起活性差异的主要原因。郑洪艳通过试验比较小檗碱、黄连碱、巴马亭、药根碱对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌[S．epidermidis(Winslow and Winslow) Evans]、痢疾杆菌(s．flexneri Castellani and Chalmers)和肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)标准菌株的抑菌作用，发现巴马亭对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均表现出较强的抑制作用，巴马亭的抑菌作用与小檗碱基本相同或略低。鄢丹等采用微量量热法研究黄连中具有抑菌活性的3种小檗碱类生物碱成分对金黄色葡萄球菌生长代谢的影响，得出3者抑菌活性大小为小檗碱＞巴马亭＞药根碱。
通过进一步研究小檗碱、巴马亭和药根碱的构效关系，得出引起活性差异的原因是3者位于苯环的C2、C3上所连接基团不同，并且亚甲二氧基或甲氧基较羟基更有助于提高其抑菌活性。因此，方波等提出：基于结构特点，小檗碱可通过连接其他药效团或改善药效的基团，达到增强小檗碱衍生物的新用途或疗效的目的，这些基团包括可增强水溶性的基团、可增强脂溶性的芳基、抗微生物活性的唑类基团以及脂肪烃基等，而小檗碱结构中的稠环芳香烃结构及正负离子中心也使该类化合物可通过静电、氢键等多种非共价键相互作用而发挥其在抑菌活性方面的潜在用途。
相关研究人员还通过对C(9)、C(13)取代的小檗碱衍生物构效关系深入研究发现，引入烷基能增强其抑菌活性但引入酰基则会使活性降低。而在小檗碱N(7)位引入烷基后，抑菌活性有所增加，但仍会低于小檗碱本身。杨勇直接用格氏试剂对小檗碱进行烷基化，得到对枯草杆菌有抑菌活性的8-辛基-小檗碱，其抑菌活性比小檗碱高。研究还发现，小檗碱的抑菌活性会因取代的9位酰氧链的增长而增强，其中9-月桂酰小檗碱的抑菌活性较强，其抑制革兰阳性菌的活性是小檗碱的33倍，而9位烷氧基取代则具有更强的抑菌活性。此外，Iwasa等还发现原小檗碱盐中的季铵结构对维持较高抑菌活性也具有重要的意义。
3.2杀虫活性构效关系
赵立峰等以小檗碱为先导化合物，设计合成的12种小檗碱衍生物对甘蓝蚜都具有一定的触杀活性，对菜青虫和小菜蛾幼虫有较好的拒食活性。张明晓合成的化合物9-烷氧基小檗碱衍生物和小檗碱对朱砂叶螨有一定的毒杀活性，并且随着烷基链的增长，其杀螨活性先增加后减小，小檗碱在72h对朱砂叶螨校正死亡率达76.60%，9-烷氧基小檗碱衍生物在72h对朱砂叶螨校正死亡率达96.30%。进一步研究发现，小檗碱经微波脱甲基制备小檗红碱，再与不同链长的卤代烷反应合成了一系列具有不同烷基链长度的9-烷氧基小檗碱衍生物，活性测试其对朱砂叶螨也具杀虫活性，并且随着烷氧基增长，9-o-16烷基-小檗碱的杀螨活性先增加后减小，9-o-16烷基-小檗碱杀螨活性最高：1250.00mg/L处理72h，校正死亡率达100.00%。此外，Iwasa等发现小檗碱类似物抗疟活性与A、C和D芳香环氧取代基的类型和D芳香环氧官能团的位置有很大的关系。此外，一种化学名为“1-n-undecyl-2-[2-fluorphenyl] methyl-3,4-dihydro-6，7-dimethoxy-isoquinolinium chloride”的小檗碱衍生物对松材线虫也具有良好的毒杀活性，并且与一种Ca2+通道抑制剂的作用效果很相似。
3.3除草活性构效关系
张树林提到，在研究生物碱对铜绿微囊藻的抑制作用时，使用3.52mg/L的巴马亭、2.29mg/L的药根碱和4.60mg/L的黄连碱处理铜绿微囊藻96h后，抑制率分别达到95.00%、93.33%和88.89%，但使用200.00mg/L的小檗碱处理铜绿微囊藻96h后，抑制率才达到94.92%。即使相同质量浓度、相同时间下，小檗碱比巴马亭、药根碱和黄连碱对铜绿微囊藻的抑制率低，但小檗碱可大量合成生产、价格较低以及更实用的优势，使其应用于铜绿微囊藻的防治方面更具可行性。
4.研究展望
小檗碱应用于农业方面的研究为近年来的热点，以下两方面值得深入研究：
目前，虽对小檗碱及其衍生物农用活性方面已有研究，但尚缺系统性和全面性。因此，应对小蘖碱及其衍生物（例如原小檗碱类化台物）进行抑菌、杀虫、除草等方面进行更深入、系统的构效关系研究，以期为基于小檗碱这个先导化合物研发出更高效的农用活性化合物。
在华南地区，桉树(eucalyptus)为重要的造林树种，经济价值高，种植面积逐年扩大。在桉树种植过程中，桉树林杂草因吸肥而疯长已然成为一个亟待解决的问题。据调查，桉树林主要杂草为灌木、草本和藤本，包括芒箕[Dicranopteris dichotoma (Thunb.) Bernh.)、芒草(Miscanthussinensis Anderss.)、山苍子[Litsea cubeba (Lour.) Pers.]、无根藤(Cassytha filiformis Linn.)、三叶鬼针草和薇甘菊等，多具有多年生、宿根性、难防控的特点。化学除草剂因其迅速和彻底的除草效果而具有不可比拟的优势，但由于其的广谱性及灭生性，可能会对桉树或非靶标生物及后茬作物产生药害，并且大量使用会造成杂草优势种群变迁、杂草产生抗药性、农药残留性等问题，而植物源除草活性化合物相比化学除草剂而言，具有易降解、低毒性、开发费用低、作用方式独特及对靶标的高选择性等优势，所以可着重考虑应用于桉树林杂草防治中。而本文所研究的植物源化合物小檗碱具有对铜绿微囊藻的化感抑藻效应，并且对多种杂草具有选择性，尤其是多种单子叶和双子叶杂草，通过作用于根部达到显著的除草效果，同时减少对桉树或非靶标生物的药害作用。故小檗碱有望成为易降解、高效及高精准的新型除草剂，以期通过滴灌等田间技术应用于桉树林药肥一体化及精准化的规模化生产管理中。
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邝芷琪，王少婷，黄伦，周利娟
(华南农业大学天然农药与化学生物学教育部重点实验室，广州510642)
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