戊唑醇是由拜耳公司引入市场的三唑类杀菌剂，具有优良的生物活性，用量低，内吸性强，适用范围广等特点，对白粉菌属、柄锈菌属、喙孢属、核腔菌属和壳针孢属菌引起的病害均能有效防治。戊唑醇可作种子处理或叶面喷雾使用，主要用于防治小麦、水稻、花生、蔬菜、香蕉、苹果、梨以及玉米、高粱等作物上的多种真菌病害。戊唑醇被植物吸收后，在植物组织中向顶转移，主要用于防治禾谷类作物的多种锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及种传轮斑病等。戊唑醇具有与其他三唑类杀菌剂相同的作用机制，抑制麦角甾醇中间体的氧化脱甲基反应。与传统的三唑类杀菌剂相比，戊唑醇还存在其他作用位点，但同样存在于麦角甾醇生物合成过程中，这个特点使其扩大了活性谱。戊唑醇具有植物生长调节作用，能够促进作物生长、根系发达、叶色浓绿、植株健壮，使有效分蘖增加，提高产量。

 

1．市场发展情况
 

戊唑醇自法国上市以来，市场发展较快，已在世界上50 多个国家的60 多种作物上获得登记。1995 年在中国取得登记。2008 年拜耳公司在欧洲取得了戊唑醇重新登记，被列入欧盟农药登记指令(91/414) 附录1 中。由于专利到期，2006 年拜耳公司与杜邦、巴斯夫、马克西姆、科聚亚等公司达成协议，在美国等市场合作开发戊唑醇混剂。2008 年马克西姆公司在意大利取得了登记；2009 年澳大利亚新农公司在美国取得了登记；拜耳公司2011 年在阿根廷，2012 年在美国、巴西、英国、土耳其分别登记了戊唑醇的新混剂。戊唑醇上市初期，市场发展很快，2003、2004年由于巴西大豆锈病暴发，市场得到迅速扩张，2009年以前占据三唑类杀菌剂市场份额第一的位置，目前是三唑类杀菌剂的第二大品种。2007 年后由于专利到期，竞争加剧，市场受到影响，销售额为4.8 亿美元， 以后市场逐年萎缩，2010 年下降到4 亿美元，2011 年有所恢复。经营戊唑醇的主要公司和主要品牌有Bayer(Folicur，Raxil，Horizon，Elite)，MakhteshimAgan，Meghmani。

 

 

 

 

戊唑醇的主要销售区域和主要作物：
 

1) 欧盟地区：销售额2.6254 亿美元。主要分布于德国、法国、英国、俄罗斯和乌克兰的谷物作物上；
 

2) 北美地区：销售额0.5814 亿美元。主要分布与美国和加拿大的谷物作物上；
 

3) 亚太地区：销售 0.9947 亿美元。主要分布在中国、澳大利亚等国的谷物，泰国、中国、越南的水稻作物上；
 

4) 拉美地区：销售 0.9998 亿美元。主要分布在巴西、阿根廷的大豆、水果蔬菜作物上（巴西戊唑醇属于登记最多的制剂产品）；在大豆等主要作物上，戊唑醇并不是最占优势的品种，而是其他活性成分的混配组分；但是戊唑醇的优势在于在各个作物领域均有广泛的分布，从而带来整体巨大的销售额，这对于中国企业打入市场非常有利。

 

表2 戊唑醇2016 年主要国家销售分布情况（按照国家划分）

 

从作物分布来看，戊唑醇分布最大的作物板块如下：
 

1) 谷物：销售额2.5483 亿美元。戊唑醇在主要的国家均有重要分布，其剂型多样性相对较低，主要以单剂剂型为主；推广渠道相对也较为单一；而且随着大量中国企业通过了欧洲的等同性登记，未来推广趋势较好；
 

2) 油菜：销售额 0.7091 亿美元。绝大部分分布于欧洲国家，在中欧国家和乌克兰为最大的油菜杀菌剂品种；但是目前乌克兰市场有所萎缩；
 

3) 水果蔬菜：主要分布于登记门槛较低的亚太国家和拉美国家，剂型多样性极高，基本都是混配制剂剂型，是目前值得国内企业推广的作物板块；
 

4) 大豆：主要分布于拉美，但是来自同类三唑类杀菌剂环丙唑醇、氟环唑等产品的竞争压力极大，主要市场参与者为仿制企业。此版块主要关注混配成分的推广情况。从登记趋势来看，各类新杀菌剂组分，无论是甲氧基丙烯酸酯类，还是SDHI 类杀菌剂，都选择以戊唑醇作为混配组分，未来戊唑醇的生命力依然是旺盛的。

 

 

表3 部分国家戊唑醇销售额和价格

 

从表3中的价格情况可以发现以下趋势：
 

1) 仿制产品与拜耳公司的品牌产品存在巨大的价格差异；
 

2) 拜耳公司主要通过混配制剂的形式推广戊唑醇产品，尤其与丙硫菌唑的混配制剂，成为目前推动戊唑醇市场推广的核心要素；
 

3) 仿制企业的大量推广，对拜耳形成较大的冲击，迫使拜耳在近三年来逐步放弃仿制产品易于导入的区域，转而确保核心市场区域，如欧洲，拉美等区域。

 

 

目前国内的戊唑醇工艺主要由以下几个工序构成：
 

1) 通过频呐酮和对氯苯甲醛合成4，4- 二甲基-1-(4- 氯苯基)-3- 戊酮（简称“戊酮”）
 

2) 戊酮环合得到环氧乙烷衍生物；
 

3) 环氧乙烷衍生物与三氮唑得到戊唑醇。
 

在以上反应工序中，戊酮是一个核心中间体，目前部分企业依赖外购，同时，戊酮合成的主要原料频呐酮和对氯苯甲醛，其市场价格波动较大，导致戊酮供应出现紧张。同时，目前由于环保压力，三氮唑的供应也出现紧张，多方面的原因促使戊唑醇原药价格较以往有所上升。

 

 

 

目前戊唑醇原药登记的主要区域为：欧盟、加拿大、澳大利亚、巴西和其他拉美国家。上述国家可以同步进行制剂登记，同时，需要考虑制剂登记在周边国家的辐射推广效应。

 

 

戊唑醇原药专利已经到期，合成专利也将到期，绝大部分企业已经开始进行海外登记工作。从原药登记的技术层面，仿制企业需要关注两个重要问题：

 

1）原药的等同性问题：

 

目前大量国内企业已经通过等同性登记在阿根廷、澳大利亚、欧盟区域获得原药登记，等同性对比并不是特别棘手的问题。基本上，只要通过常规工艺能够解释的杂质，均可作为等同杂质对待，不必做特别的样品优化处理；

 

一般戊唑醇的杂质很典型，一般有以下几类：
 

A．三氮唑异位取代杂质（不可避免，等同杂质）

B．苯环脱氯杂质（来自对氯苯甲醛，等同杂质）

C．戊酮残留（中间体，等同杂质）

D．烯醇结构杂质（来自环氧乙烷衍生物，等同杂质）

 

由于戊唑醇活性成分有2 个顺反异构体，在全分析中，如何分离顺反异构体，并且准确定性定量，将是全分析的一个难点；目前拉美登记对顺反异构体拆分不作要求，但是欧盟对戊唑醇原药登记，有拆分活性成分异构体要求。

 

2）数据补偿问题：

 

对于欧盟而言，上一轮评审完成于2008 年，而下一次原药评估将于2017 年年底启动；目前大量国内企业均在欧盟通过等同性登记完成原药注册；部分为协助客户来源添加，部分为独立登记。在新一轮的评审中，需要考虑是否参与task force 以延续戊唑醇的登记有效性。

 

美国市场戊唑醇原药登记较多，ADAMA、FMC等公司均持有原药登记，而中国企业如果希望登记戊唑醇原药，由于之前已经通过数据补偿的企业较多，国内企业的登记成本相对较低，预计不会超过80W美金。

 

加拿大情况与美国类似，但是目前登记较为集中，国内企业需要寻找当地客户支持协作开展戊唑醇原药登记。

 

 

由于戊唑醇主要市场分布于美国和欧盟地区，国内企业直接参与当地制剂登记，需要提供大量的田间试验和残留数据，相对成本高，且难度较大。但在拉美、亚太国家，戊唑醇剂型较多，登记门槛相对较低。国内企业可以进行尝试，特别需要关注混剂的情况。(本文作者：以色列化工中国代表处经理 秦恩昊)