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人物专访
 
 
国家未来需求就是研究方向、积极创制真正意义上的″靶向农药″
近日,国际植物病理学会综合防控专业委员会委员、南京义诺特靶向农药研究院院长周明国教授接受媒体专访,就农药的高质量发展问题表达了自己的观点。
周明国指出,近年来,科学家们研发出的选择性农药不仅安全高效,为高产优质农业生产发展和粮食安全保障做出了重大贡献,而且还在很大程度上解决了过去农药的毒性、残留和环境问题。这些农药的选择性是因为作用于有害生物特异性分子的单一位点。然而,有害生物药敏性分子位点的遗传分化或点突变即可丧失与农药的相互作用,产生高水平抗药性。一些繁殖快的抗药性病虫就会因为防控失败造成突发性危害。因此,抗药性治理是未来病虫害可持续绿色防控的重大需求。

01发现农药新靶标及其靶向农药是抗药性治理的关键技术
抗药性治理的关键技术包括研发作用于新分子靶标的新型农药和农药的科学使用。其中,新的分子靶标发现及新型靶向农药的创制是核心技术,也是目前人类面临的抗药性治理的卡脖子技术,谁在这方面取得突破,谁就可以引领未来世界农药的发展。
周明国介绍说,靶向药物的概念最早是由德国药理学家保罗·埃尔利希在100多年前,根据一些药物能够治病而对人安全的选择性提出的。但是直到上世纪90年代,随着分子生物学的兴起,科学家才真正开始研发能够阻断病理学信号传导的小分子靶向药物、细胞凋亡靶向药物、单克隆抗体靶向药物和药物的靶向递送技术。自2001年第一个治疗慢性白血病的异常染色体靶向药物伊马替尼上市以来,靶向药物已经成为治疗人类多种恶性疾病的重要武器。
纵观农药发展历史,新型农药的发展一般滞后于同类的新型医药8-12年。然而,由于农药作用的分子靶标结构生物学研究难度大,投入少,靶向农药创制的基础理论久久未能取得突破,使靶向农药的发展滞后了20多年。
已知的20多种选择性杀菌剂分子靶标大多是由西方科学家在上世纪发现的,并创制出300多种杀菌剂进入了市场。在过去的20多年里,周明国教授指导研究生埋头苦干,从小麦赤霉病菌中先后研究发现了b2-微管蛋白、丝束蛋白、肌球蛋白-5等新的杀菌剂分子靶标,并被国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)列为杀菌剂作用的″骨架蛋白和马达蛋白″新类别,这也是迄今我国科学家发现并被国际专业组织唯一列表的杀菌剂新靶标,为未来新型杀菌剂发展提供了科学基础。
周明国表示,探明分子靶标药敏性结构特征是创制靶向杀菌剂的理论基础。然而,从植物和丝状真菌中获得正确结构的杀菌剂分子靶标蛋白并进行解析的技术极其复杂,远远难于动物药物靶标的研究,以至杀菌剂分子靶标药敏性结构特征成为百年未解之谜。周明国指导学生利用分子生物学前沿理论与技术,继率先解析了植物免疫激活剂与靶标蛋白的相互作用和茉莉酸免疫激活机制之后,又在原子水平上探明了小麦赤霉病菌和水稻稻瘟病菌两种丝状真菌肌球蛋白-5的药敏性结构特征,并发现同一分子靶标存在多个可以与小分子化合物相互作用的结构域,提出了发展靶向杀菌剂新理念和基于相同分子靶标创制没有交互抗性的靶向农药新观点。他形象地说设计靶向农药就像″根据锁芯配钥匙,一把锁配一把钥匙″。
周明国透露说,他们团队与政府及企业合作,最近在南京国家农创园成立了″南京义诺特靶向农药研究院″,通过产学研合作开始了靶向农药创制研究,针对分子靶标蛋白的药敏性结构特征,他们设计、合成、筛选到选择性强、活性极高的多个新型抗菌化合物,包括安全、高效、广谱的肌球蛋白-5抑制剂,初显靶向农药发展的可行性和光明前景。

02基于RNA干扰的核酸农药发展尚有关键技术有待突破
自2006年Fire A.和Mello C.C.因发现RNA干扰机制获得诺贝尔奖以来,RNA干扰技术一直备受科学家和农化企业的关注。这项技术为开发更加安全、高效的靶向农药提供了新途径。其中,dsRNA核酸农药作为一种前沿技术,已经在某些领域取得了成功。2023年12月GreenLight 公司的Ledprona RNA生物农药首次在美国获批进入市场,进一步引起了我国植保企业的关注和追逐。周明国根据他们团队多年的研发实践认为,干扰RNA的核酸农药广泛用于病虫害防控还有很多关键技术有待突破。目前,核酸农药的合成成本较高,限制了其大规模应用。研究人员需要探索更经济、高效的合成方法,以降低生产成本。大分子量的核酸农药在进入植物和病虫体内时面临一定的难度。研究人员需要寻找有效的途径,确保核酸农药能够有效渗透到目标组织。生物体内存在多种RNA降解酶,它们可能降解核酸农药,从而影响其效果。研究人员需要寻找方法来抑制这些酶的活性,以增加核酸农药的稳定性和持效期。与其他农药一样,核酸农药也容易发生抗性问题。研究人员需要制定有效的治理策略,防止抗性的快速发展。

03农药生物学是纳米制剂发展的基础
周明国教授认为,当前备受关注的纳米农药,实际上是农药发展中制剂加工技术的一项重要进步,但我们不能误以为它是一种全新的农药。绝大多数情况下,农药原药需要加工成制剂才可使用,否则就无法将少量的农药均匀地施用到作物上,有时甚至可能会对作物造成药害,或对使用者产生毒性。早期一般将农药与填料混合粉碎加工成颗粒约为100-300微米的粉剂使用,或用溶剂把农药溶解成分子态加工成乳油使用。由于粉剂的粉尘污染和使用效果差,及乳油有效成分的可能析出和溶剂的环境危害等原因,后来农药制剂加工技术不断得到改进,一般将农药及载体颗粒加工到小于10微米的可湿性粉剂、悬浮剂、水分散粒剂等,一些活性高、用量极少的新农药甚至加工到颗粒为1-5微米的制剂。
将农药及载体加工到小于1/10微米的纳米颗粒,能够改善农药在生物体上的覆盖度、粘着力和渗透性,提高效果。但是,纳米技术并不适用于所有农药的加工,如硫磺等保护性杀菌剂制剂颗粒小于1微米,易通过植物气孔进入叶片内造成药害,我们在利用纳米材料作为载体加工的核酸纳米制剂,试验效果不升反降。由于农药纳米材料表面的物理化学及生物学性质与生物细胞及分子间的相互作用基础研究还比较薄弱,具有靶向递送作用的农药制剂研发还处于起步阶段。因此,只有在农药生物学理论指导下,有针对性地研发有关农药的纳米制剂,才能更好地显示纳米农药的优点,避免带来新的问题。虽然,目前还没有权威的纳米农药定义,但是欧盟及美国环保署(EPA)等国际组织和国家机构都在研究对纳米农药的监管措施。
随着国家科技改革和生物技术及智能技术的快速发展,农药新靶标的发现及其靶向新农药创制将变得越来越容易,更加安全和专化性的新农药将不断涌现,农药的加工技术和使用技术也必将出现新的突破。周明国对我国未来农药的高质量绿色发展及对抗药性有效治理充满了信心。

 
 
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